El tratamiento de la etapa I y II Hodgkin …

El tratamiento de la etapa I y II Hodgkin ...

  1. A. Domínguez Rueda 1. *.
  2. A. Márquez 1.
  3. J. Gumá 2.
  4. M. Llanos 3.
  5. J. Herrero 4.
  6. M. A. de las Nieves 5.
  7. J. Miramón 6 y
  8. E. Alba 1
  1. 1 Servicio de Oncología del Hospital Clínico Universitario de Málaga; 2 Servicio de Oncología del Hospital Sant Joan de Reus; 3 Servicio de Oncología, Hospital Universitario, Tenerife; 4 Servicio de Oncología, Hospital General, Alicante; 5 Unidad de Hematología, Hospital Costa del Sol, Marbella; 6 Servicio de Medicina Interna del Hospital Básico de la Serranía, Ronda, España
  1. * Correspondencia a: Dr. A. Domínguez Rueda, Servicio de Oncología del Hospital Clínico Universitario, Campus de Teatinos s / n, 29010 Málaga, España. Tel: + 34-951-032467; Fax: + 34-952-279407; E-mail: ruedomyahoo.com
  • Recibido el 3 de mayo de 2004.
  • Aceptado el 25 de junio, 2004.

Abstracto

Fondo: La quimioterapia con ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y darcarbacine) horario es el tratamiento estándar para el linfoma de Hodgkin avanzada. Ciertos hechos, incluyendo una baja toxicidad en comparación con MOPP / ABV (mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina y vinblastina) y un potencial mínimo para la inducción de neoplasias segundo o esterilidad paciente, apoyan el uso de ABVD para el tratamiento de las etapas iniciales de la enfermedad. En el presente estudio, se evaluó prospectivamente la eficacia y toxicidad de seis ciclos de ABVD como tratamiento a largo plazo para el linfoma de Hodgkin en estadio temprano.

Pacientes y métodos: Entre enero de 1990 junio de 2002, 95 pacientes con estadio I y el linfoma de Hodgkin II fueron tratados con seis ciclos de ABVD. Quince pacientes que cumplían los criterios en caso de enfermedad del mediastino también recibieron más radioterapia en el mediastino.

resultados: Después de seis ciclos, 89 pacientes (94%) mostraron una respuesta completa (RC) y seis pacientes (6%) mostraron una respuesta parcial (RP). Estas se convirtieron en los RP CR después de la radioterapia. Después de una mediana de seguimiento de 78 meses, 14 pacientes habían sufrido una recaída y tres habían muerto. La supervivencia global y la supervivencia libre de progresión a los 7 años fueron del 96% y 84%, respectivamente. Para los pacientes con estadio IA y IIA sin enfermedad voluminosa del mediastino, las tasas de supervivencia fueron del 97% y 88%, respectivamente.

palabras clave

Introducción

La eficacia del tratamiento en el linfoma de Hodgkin ha mejorado progresivamente durante los últimos 35 años. modalidades terapéuticas disponibles en la actualidad (radioterapia, quimioterapia o ambos combinados) permiten la curación de al menos 80% a 85% de los pacientes tratados [1].

Mucho más relevante es el riesgo continuo y creciente de desarrollar un segundo tumor sólido, que se encuentra en los pacientes tratados con radioterapia: el riesgo aumenta en al menos 25 años después del tratamiento [2. 8]. Un estudio basado en la población analizada 32 591 pacientes y se encontró un riesgo relativo del 22% de tener un segundo tumor sólido 25 años después del diagnóstico de linfoma de Hodgkin [9]. La magnitud de este problema es aún más evidente si tenemos en cuenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama en las mujeres que se han sometido a irradiación campo de manto. En este caso particular, el riesgo relativo es dos veces la de la población general [9]. Sin embargo, en las mujeres tratadas bajo la edad de ~ 25 años, el panorama es muy diferente. En esta población el exceso de riesgo absoluto de cáncer de mama (por cada 10 000 pacientes de sexo femenino por año de seguimiento) ha oscilado entre 16,7 (para pacientes seguidos durante menos de 14 años) a 169 (seguimiento de más de 15 años) [5 ].

La quimioterapia con el calendario de ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina) es el tratamiento estándar para el linfoma de estadio avanzado Hodgkin: ABVD se ha encontrado para ser más eficaz que MOPP [12] y menos tóxicos que la quimioterapia «híbrido» MOPP / ABV (mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina y vinblastina) [13]. Por otra parte, ABVD no causa esterilidad [14], y su potencial para inducir segundas neoplasias sólidas o hematológicos parece ser más baja que la observada con la terapia de radiación o MOPP [5. 15 ]. Todos estos hechos también apoyan el uso de lo previsto ABVD en pacientes con estadios precoces de la enfermedad.

Pacientes y métodos

La selección de los pacientes y las pruebas realizadas

La fertilidad de los pacientes después del tratamiento no fue evaluada en forma rutinaria. Seminograma se realiza sólo en los pacientes masculinos que recayeron con el fin de comprobar la fertilidad antes de la crioconservación de semen.

La quimioterapia y otros tratamientos

Los pacientes con estadio clínico I y II de la enfermedad, sin enfermedad cardiopulmonar previa, y buena médula ósea, el hígado y la función renal fueron tratados con seis ciclos de ABVD: doxorrubicina 25 mg / m 2. bleomicina 10 mg / m 2. vinblastina 6 mg / m 2 y dacarbacina 375 mg / m 2. Todos los fármacos se administran por vía intravenosa en los días 1 y 15. El tratamiento se repitió cada 4 semanas.

La profilaxis secundaria con granulocitos factor estimulante de colonias (G-CSF; filgrastim) se dio a partir de 1991, como se describe anteriormente [18], en aquellos pacientes con neutropenia febril o que presenten retraso del tratamiento en el día 1 o 15 del ciclo de quimioterapia debido al grado 3 / 4 neutropenia.

Evaluación de la respuesta, la toxicidad y la supervivencia

resultados

Características de los pacientes

Las características de los 95 pacientes incluidos en este estudio entre enero de 1990 de junio de 2002 se muestran en la Tabla 1. La mayoría de ellos eran lt; 50 años de edad (80%), fueron diagnosticados con la etapa II (61%) y mostró la variante histológica de la esclerosis nodular (63%). Los datos relativos a la respuesta al tratamiento, la toxicidad y el seguimiento estaban disponibles para todos los pacientes.

Evolución del tratamiento y la supervivencia

G-CSF se requiere como profilaxis secundaria en 61 pacientes (63%): 48 (50%) de ellos recibieron G-CSF después de los primeros o segundos ciclos de quimioterapia. Como resultado de esta política profiláctica, retraso en el tratamiento o la reducción de la dosis se evitó en el 85% de los pacientes que requirieron G-CSF, y la intensidad de dosis relativa fue gt; 90% en 84 de 95 pacientes (88%).

Después de seis ciclos de quimioterapia, 89 pacientes (94%) mostraron una respuesta completa (CR confirmado o UCR). Seis pacientes mostraron una PR: cinco de ellos tenían enfermedad voluminosa mediastinal el momento del diagnóstico y recibió radioterapia complementaria. Sólo un paciente sin enfermedad voluminosa del mediastino no mostró CR / RCnc; Este paciente fue tratado con radioterapia en las áreas de enfermedad residual (mediastino y la fosa supraclavicular izquierda).

Todos los pacientes que reciben radioterapia complementaria (15 pacientes a causa de enfermedad masiva mediastínica en el momento del diagnóstico y uno debido a la falta de RC después de los seis ciclos de ABVD) mostraron CR o RCnc en la evaluación realizada 2 meses después de la finalización de la radioterapia.

Hasta el 31 de marzo de 2004, 85 y 93 pacientes han sido arriba seguido por más de 3 y 2 años, respectivamente. Con una mediana de seguimiento de 78 meses (rango 22-168), la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global actuarial a los 7 años y para todo el grupo fueron 84% y 96%, respectivamente (Figura 1). Las curvas de supervivencia para 65 pacientes sin síntomas B y sin enfermedad voluminosa mediastino (estadio IA y IIA) se muestran en la Figura 2. En este grupo de pacientes, la supervivencia actuarial libre de progresión y la supervivencia global a los 7 años fueron del 88% y el 97%, respectivamente.

Global (SG) y la supervivencia libre de progresión (PFS) (todos los pacientes; norte = 95).

La supervivencia global (SG) y libre de progresión (PFS) (pacientes sin síntomas B o enfermedad voluminosa del mediastino; norte = 65).

La Tabla 2 muestra los datos de supervivencia en función del sexo, la histología, estadio de la enfermedad, la presencia de síntomas B, la presencia de enfermedad voluminosa del mediastino y EORTC grupo pronóstico [22]. La supervivencia global es impresionante para todos los subgrupos de pacientes; Sin embargo, la supervivencia libre de progresión no es óptimo para los pacientes con esclerosis nodular (80%), la etapa II (82%) o el grupo desfavorable EORTC (82%). La histología fue el único factor que mostró un importante valor pronóstico para la supervivencia libre de progresión. Ningún paciente con celularidad mixta mostró evidencia de progresión, mientras que la supervivencia libre de progresión a los 7 años para los pacientes con esclerosis nodular fue del 80% (PAG lt; 0,04). Ninguno de los factores clínicos o histológicos analizados tenía un valor pronóstico significativo de la supervivencia global.

La supervivencia a los 7 años de acuerdo a los factores pronósticos

Toxicidad

Toxicidad observada durante este estudio fue leve a moderada (Tabla 3). fue el más frecuentemente reportado neutropenia: 63 pacientes con experiencia de grado 3 o 4 de neutropenia en por lo menos un ciclo de tratamiento. Sin embargo, se informó de sólo tres casos de neutropenia febril a ser probablemente debido al uso de G-CSF como profilaxis secundaria. de glóbulos rojos o plaquetas toxicidad fue mínima, y ​​no se requirieron transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas. Trece pacientes (14%) mostraron grado 3 náuseas o vómitos, y un paciente mostraron toxicidad de grado 3 de la piel asociada con bleomicina después del primer ciclo de la quimioterapia.

No hay datos de toxicidad pulmonar clínicos se registraron en 93 pacientes durante la quimioterapia. Uno de los pacientes mostró toxicidad de grado 1 y otro paciente presentó toxicidad de grado 3 que requiere tratamiento con corticoides y la retirada bleomicina. No se observaron infiltrados intersticiales en la radiografía de tórax en tres pacientes: uno era el paciente antes mencionado con grado 3 toxicidad pulmonar, y en dos pacientes infiltrados desapareció tras antibioterapia. Los pacientes sometidos a radioterapia mostraron fibrosis pulmonar esbozar el campo de irradiación, pero no se reportaron efectos respiratorios asociados en cualquier caso. Ninguno de los pacientes mostró toxicidad cardiaca durante el tratamiento.

La función cardiorrespiratoria se evaluó en 40 pacientes de 18-24 meses después de finalizar el tratamiento. No hay descensos anormales en la FEVI, FVC, FEV1 o se detectaron DLCO. En los 15 pacientes evaluados previamente y posteriormente a tratamiento, no hay reducciones significativas se encontraron en estos parámetros en comparación con la línea base (es decir, gt; 5%).

Hasta la fecha, no hemos observado ningún segundo tumor sólido. Una etapa IIx paciente, que recayeron después de ABVD más radioterapia, desarrolló una leucemia mieloide aguda después del tratamiento con tres regímenes de quimioterapia y trasplante de médula ósea.

Discusión

Hay considerables datos retrospectivos que apoyan la idea de que la mayor irradiación campo está asociado con un segundo riesgo tumor superior [25. 26]. Para los tumores sólidos secundarios no hay duda de que la radiación del campo afectado tiene menos tejido en el campo de irradiación de campo extendido, y que los riesgos de cáncer debe ser reducida. Sin embargo, los datos del linfoma Nacional de Investigación Grupo Británico (BNLI) han llevado a la sugerencia de que la radioterapia en el campo afectado podría no disminuir la incidencia de segundas neoplasias de manera significativa como se esperaba. Recientemente, el BNLI informó resultados a largo plazo de un estudio que compara la radioterapia versus radioterapia localizada extendida en pacientes con linfoma de Hodgkin en estadio temprano [27]. Sorprendentemente, las tasas actuariales de segundas neoplasias fueron los mismos en ambos grupos de tratamiento: 20% a los 25 años.

En el presente estudio, actualizamos los resultados preliminares del primer estudio publicado que evaluó la eficacia de seis ciclos de ABVD en pacientes con estadio I y el linfoma de Hodgkin II [16]. La supervivencia global y libre de progresión observada a los 7 años (84% y 96%, respectivamente) confirman la eficacia de este tratamiento en un grupo de 95 pacientes, la mitad de los cuales mostraban desfavorable de la enfermedad según los criterios de la EORTC [22]. Los resultados aquí obtenidos son similares a los reportados en 1538 pacientes en estadio I-II (35% con enfermedad favorable y 65% ​​con enfermedad desfavorable) que recibieron tratamiento combinado en los ensayos H8 EORTC, en la que libre de progresión y la supervivencia global a los 5 años fueron 86% y 94%, respectivamente [32].

Para los pacientes con enfermedad desfavorable el resultado de un estudio comparativo informó recientemente no difirió significativamente de los observados aquí. El estudio HD8 del Grupo de Estudio de Hodgkin alemán [33] asignó al azar a 1204 pacientes con enfermedad desfavorable para recibir la radioterapia de los involucrados versus radioterapia de campo extendido, en ambos casos después de dos ciclos de quimioterapia alterna COPP / ABVD. Los pacientes incluidos en el grupo de menos tóxico mostraron una supervivencia libre de progresión y global a los 5 años de 82% y 94%, respectivamente.

En nuestro estudio, lo plausible mayor eficacia de la quimioterapia exclusiva en aquellos pacientes con subtipo histológico celularidad mixta en comparación con los pacientes con esclerosis nodular subtipo debe interpretarse con precaución debido al bajo número de pacientes tratados. Sin embargo, este hallazgo también se ha informado en un pequeño estudio retrospectivo de 35 pacientes con estadio I y el linfoma de Hodgkin II tratados con diferentes cursos de quimioterapia [37].

  • © 2004 Sociedad Europea de Oncología Médica

referencias

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